Главная > Энциклопедия > Адъювантная терапия рака

Лечение рака поджелудочной железы: современная терапия и продолжение прогресса I

Пер. с англ. Н. Д. Фирсовой

 

В последнее десятилетие продолжающиеся усилия в области исследований рака поджелудочной железы привели к разработке новых, более эффективных методов лечения. Кроме того, прогресс в понимании молекулярных процессов, лежащих в основе развития и прогрессирования этого заболевания, дает надежду на разработку более эффективных стратегий лечения. Недавние клинические испытания дали основание надеяться, что новые комбинации химиотерапии и молекулярно-таргетных агентов приведут к улучшению клинических результатов у пациентов с этим заболеванием. В этой статье обобщены данные, которые привели к современным стандартам терапии для пациентов с операбельным и прогрессирующим раком поджелудочной железы, и обзор новых стратегий лечения этого заболевания.

***

Рак поджелудочной железы – четвертая ведущая причина смерти от рака. Высокая летальность подтверждается тем фактом, что годовая заболеваемость (32 000) приблизительно равна годовой смертности (31 000). К сожалению, заболеваемость карциномой поджелудочной железы растет, а точные факторы риска ее развития остаются недостаточно изученными. Только 5-10% всех панкреатических аденокарцином имеют четкую наследственную связь, и курение сигарет является единственным последовательно идентифицируемым модифицируемым фактором риска. Более 95% злокачественных новообразований поджелудочной железы происходят из протоков поджелудочной железы и гистологически являются аденокарциномами. В этой статье рассматривается использование системной терапии при аденокарциноме поджелудочной железы, далее именуемой раком поджелудочной железы.

Есть несколько факторов, способствующих высокой смертности рака поджелудочной железы:

  1. За исключением безболезненной желтухи, всего лишь несколько симптомов свойственны раку поджелудочной железы на ранней стадии. В результате до 90% пациентов на момент обращения имеют уже местно-распространенную или метастатическую опухоль.
  2. Не существует эффективного скринингового теста для выявления болезни у пациентов с бессимптомным течением заболевания.
  3. Рак поджелудочной железы является одним из наиболее распространенных лекарственно-резистентных опухолей.
  4. Высокая частота рецидивов, даже у пациентов с ранней стадией заболевания, которые получают адъювантную терапию.

Таким образом, хотя хирургическая операция (резекция) остается единственным шансом на излечение, только у 10% пациентов с диагнозом рака поджелудочной железы она может быть осуществлена. И даже несмотря на хирургическое лечение, 5-летние показатели выживаемости для этих пациентов остаются примерно на уровне 20%, что указывает на то, что даже больные с локализованной небольшой опухолью (2 см) без метастазов в лимфатические узлы, вероятно, умрут от метастатического рака. Таким образом, улучшения терапии, дополняющей хирургическое и системное лечение при распространенном раке, дают наибольшую надежду на улучшение клинических результатов.

Как и у большинства опухолей, стадирование TNM рака поджелудочной железы полезно для определения прогноза. Однако для лечения используется упрощенная классификация, при которой опухоли делятся на операбельные, местно-распространенные, неоперабельные и метастатические. Важно отметить, что есть некоторые различия в определении операбельности, что, в первую очередь, связано с опытом и навыками хирурга и степенью глубины вмешательства, на которую хирург готов пойти при резекции лимфатических узлов и сосудов.

 

Адъювантная терапия рака поджелудочной железы

Пациенты с операбельными опухолями составляют наименьшую подгруппу больных раком поджелудочной железы (10%). Хотя все видимые опухоли могут быть удалены хирургическим путем, показатель излечения для пациентов, которым удалось провести хирургическое лечение, является низким. Таким образом, исследователи сосредоточились на адъювантной терапии в попытке увеличить длительность срока выживания. Адъювантная терапия – это послеоперационное лечение, которое проводится пациентам, у которых нет выявленных признаков остаточной болезни, но есть вероятность того, что в организме остались микроскопические опухолевые частицы, способные в отсутствие лечения привести к рецидиву опухоли и смерти. Сообщалось о четырех рандомизированных исследованиях, которые оценивали действенность послеоперационной адъювантной терапии у пациентов с резецированным раком поджелудочной железы.

Рандомизированные исследования

Исследование Группы по изучению опухолей желудочно-кишечного тракта (GITSG), проведенное в 1985 году, является единственным американским исследованием, в котором рандомизировалось только оперативное лечение с хирургической операцией в сочетании с адъювантной терапией. В исследовании GITSG 43 пациента рандомно получали или только операцию или хирургическое вмешательство с последующей комбинированной химиотерапией и лучевой терапией (химиолучевая терапия) в течение 4-х недель, после чего проводились химиотерапия в течение 24 месяцев. На протяжении всей химиотерапии применяли 5-фторурацил (5-FU) – антиметаболит, аналог пиримидина. Облучение в исследовании проводилось двумя 2-недельными курсами, разделенными 2-недельным перерывом. Кроме этого, 5-FU вводили как болюс (быстрая инъекция) в каждый из первых 3-х дней каждого 2-недельного курса. Медиана выживаемости пациентов, получавших адъювантную терапию, составила 20 месяцев, что было значительно больше, чем у тех пациентов, которые не получали какой-либо послеоперационной терапии – 11 месяцев. Тем не менее, исследования GITSG подвергаются критике за длительность (8 лет), небольшой охват и измерение выживаемости от даты операции, а не от даты рандомизации.

Вследствие исследования GITSG знания о принципах лучевой терапии изменили стандарт на более продолжительный график облучения (т. е. без 2-недельного перерыва). Кроме того, технология теперь позволяет непрерывно (24 часа в сутки, 7 дней в неделю) вводить 5-FU, который, в сочетании с облучением в адъювантной терапии рака прямой кишки доказал свое превосходство в сравнении с болюсом 5-FU с точки зрения выживаемости и местного контроля.

Второе раннее исследование, проведенное в Норвегии, рандомизировало пациентов на тех, кто получал химиотерапию с 5-FU, доксорубицином (антрациклином) и митомицином-С (противоопухолевым антибиотиком) после хирургического вмешательства и тех, кому была проведена только одна операция. Облучение не использовалось в этом исследовании. Только лишь с 50 пациентами это также было небольшое исследование, но и оно показало статистически значимую медиану выживаемости для адъювантной терапии. Тем не менее, через 3 года не было разницы в количестве выживших в каждой группе, и дальнейшее исследование группы химиотерапии было прекращено из-за низких показателей излечения в обеих группах. Кроме того, результаты, возможно, были искажены тем фактом, что исследование включало пациентов с опухолями фатерова соска, у которых может быть иной профиль чувствительности к лечению и прогноз.

После этих двух исследований Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) провела клиническое испытание, сравнив пациентов, получавших непрерывную инфузию 5-FU и радиотерапию после хирургического вмешательства с теми, кому была проведена только одна операция. Химиотерапия не продолжалась после курса лучевой терапии. Это более крупное исследование (207 пациентов) не продемонстрировало улучшения выживаемости пациентов, получавших адъювантную терапию. Однако, в дополнение к короткому воздействию системной терапии, это испытание включало два вида опухоли – поджелудочный и периампулярный рак. Медиана выживаемости для этих двух видов заболевания резко отличалась. Возможно, объединение двух видов опухолей с различными прогнозами и различными ответами на лечение ослабило эффект, который мог иметь место в подмножестве рака поджелудочной железы. Фактически анализ подмножеств показал, что выживаемость пациентов с периампуллярным раком одинакова как при проведении адъювантной терапии, так и без нее. Хотя анализ подмножеств предполагал тенденцию улучшения выживаемости больных раком поджелудочной железы, получавших адъювантную терапию, он не достиг статистической значимости (17,1 против 12,6 месяцев, соответственно, 0,999).

Недавно проведенное рандомизированное исследование Европейской исследовательской группы по раку поджелудочной железы (ESPAC-1) было разработано для решения 2-х вопросов с использованием схемы рандомизации 2 x 2. Одна рандомизация проводилась между резекцией с применением послеоперационной химиолучевой терапии и резекцией без химиолучевой терапии. Химиолучевая терапия состояла из 2-х двухнедельных курсов радиотерапии в сочетании с болюсом 5-FU, и разделялась двухнедельным перерывом: точно такая же методика использовалась в оригинальном исследовании GITSG, опубликованном 16 лет назад. Другая рандомизация проводилась между химиотерапией и отсутствием химиотерапии, состоящей из 6-месячного курса болюса 5-FU. Если пациент был рандомизирован как для химиолучевой терапии, так и для химиотерапии, химиолучевую терапию назначали за 6 месяцев до химиотерапии. В первоначальном отчете о результатах этого испытания преимущество выживаемости наблюдалось у тех пациентов, которые получали адъювантную химиотерапию по сравнению с теми, кто этого не делал (медианная выживаемость – 19,7 против 14 месяцев, соответственно, Р = 0,0005). С другой стороны, не было никакой пользы от адъювантной химиолучевой терапии. Обновленный анализ 289 пациентов, рандомизированных по методу 2 × 2 в этом исследовании, подтвердил преимущество выживания при адъювантной химиотерапии и выявил очевидный отрицательный эффект для адъювантной химиолучевой терапии (медиана выживаемости – 15,9 против 17,9 месяцев, соответственно, 0,05 по сравнению с пациентами, которые не получали послеоперационной химиолучевой терапии). Оба документа сопровождались комментариями, в которых высказывались некоторые опасения. Первое касалось использования 2-х коротких курсов облучения, разделенных перерывом – метод, который может способствовать возобновлению роста опухоли во время перерыва. Второе связано с использованием болюсных инъекций 5-FU в некоторые дни облучения, вместо инфузий 5-FU, вводимых в течение всего курса облучения. Третья проблема заключается в отсутствии централизованного обзора или контроля качества в отношении планирования и применения радиации. Недавнее исследование адъювантной терапии при раке желудка выявило и скорректировало основные или незначительные отклонения в портах облучения приблизительно у 35% пациентов. Из-за этих проблем не произошло универсального отказа от адъювантной химиолучевой терапии. В результате обоснованные варианты адъювантного лечения пациентов с раком поджелудочной железы с резекцией включают химиолучевую терапию с последующей химиотерапией или только химиотерапию. Однако, учитывая, что большинство пациентов, получающих любой из вариантов лечения, в конечном итоге рецидивируют и поддаются заболеванию, можно утверждать, что наилучшим вариантом для этой группы пациентов является участие в клиническом исследовании.

Американское межгрупповое исследование (R9704), сравнивающее химиотерапию с гемцитабином или 5-FU, завершилось, и результаты ожидаются в ближайшее время. В этом исследовании пациенты получали химиотерапию в течение 2 месяцев до и через 2 месяца после одинакового режима химиолучевой терапии, используя непрерывную инфузию 5-FU во время облучения. В следующем межгрупповом исследовании, которое в настоящее время проводится, будет проведена оценка безопасности включения новых агентов, направленных на ангиогенез (бевацизумаб) или рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR, цетуксимаб), а также безопасность переключения на пероральное пролекарство 5-FU, капецитабина, во время лучевой терапии.

В Европе ESPAC-3 изначально было предназначено для оценки эффективности одного хирургического вмешательства в сравнении с резекцией, сопровождаемой адъювантной терапией либо гемцитабином, либо 5-FU. После того как обновленные данные из ESPAC-1 стали доступны, лечение только лишь хирургической операцией было отклонено, а рандомизация проводилось между гемцитабином и 5-FU. Радиотерапия не входила в это исследование.

Другие подходы к адъювантной терапии

Другим оцениваемым подходом к адъювантной терапии является более агрессивный режим химиоиммунотерапии с облучением. Одноинституциональное исследование, сочетающее цисплатин, 5-FU и интерферон с облучением, позволило оценить 1-, 2- и 5-летнюю выживаемость как 95, 64 и 55% соответственно. Несмотря на уровень госпитализации 42%, при такой терапии не было зафиксировано смертей. Этот режим в настоящее время оценивается в рамках многоступенчатой II фазы исследования Американской коллегии хирургов-онкологов (ACOSOG), чтобы определить, могут ли подобные результаты быть получены в многоинституциональных условиях.

Другим подходом является неоадьювантная предоперационная терапия. Хирургическая деваскуляризация опухолевого ложа приводит к снижению кровотока и гипоксии тканей, что теоретически может снизить эффективность лучевой терапии. Кроме того, несмотря на значительное улучшение показателей заболеваемости и смертности от операций по поводу рака поджелудочной железы, до 25% пациентов не восстанавливаются достаточно быстро, чтобы получить послеоперационную адъювантную терапию. Поэтому некоторые исследователи предположили, что проведение химиолучевой терапии до операции может повысить ее эффективность. В дополнение вышеперечисленным преимуществам, неоадъювантная терапия теоретически может уменьшить опухоль и повысить шансы на полную резекцию. Несмотря на обнародование обнадеживающих результатов нескольких исследований, рандомизированные исследования не проводились. Неясно, приводят ли неоадъювантные подходы к увеличению показателей операбельности или показателей резекции с резекцией негативных полей (R0) (т.е. полная резекция опухоли с негативным патологическим краем), но они были бы очень важными конечными точками рандомизированных исследований.

Выводы об адъювантной терапии

Послеоперационная адъювантная терапия улучшает выживаемость пациентов с резецированной аденокарциномой поджелудочной железы. К сожалению, медиана выживаемости составляет менее 2 лет, а долгосрочная выживаемость составляет менее 20% в большинстве исследований III фазы. Роль химиотерапии, облучения и новых методов лечения, направленных против рецепторов фактора роста и внутриклеточных сигнальных путей, должна быть выяснена с помощью рандомизированных исследований.

 

>>> Читать статью: "Местно-распространенный рак"

>>> Читать статью: "Недавние этапы II и III клинических испытаний в метастатическом раке поджелудочной железы"

 

Использованная литература

*ACS. Cancer facts and figures 2004. American Cancer Society, 2004;

* Fuchs CS, Colditz GA, Stampfer MJ, Giovannucci EL, Hunter DJ, Rimm EB, Willett WC, Speizer FE. A prospective study of cigarette smoking and the risk of pancreatic cancer. Arch Intern Med 1996;

* Lynch HT, Smyrk T, Kern SE, Hruban RH, Lightdale CJ, Lemon SJ, Lynch JF, Fusaro LR, Fusaro RM, Ghadirian P. Familial pancreatic cancer: a review. Semin Oncol 1996;

* Silverman DT, Schiffman M, Everhart J, Goldstein A, Lillemoe KD, Swanson GM, Schwartz AG, Brown LM, Greenberg RS, Schoenberg JB, Pottern LM, Hoover RN, Fraumeni JF Jr. Diabetes mellitus, other medical conditions and familial history of cancer as risk factors for pancreatic cancer. Br J Cancer 1999;

* Yeo CJ, Abrams RA, Grochow LB, Sohn TA, Ord SE, Hruban RH, Zahurak ML, Dooley WC, Coleman J, Sauter PK, Pitt HA, Lillemoe KD, Cameron JL. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. A prospective, single-institution experience. Ann Surg 1997;

* Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. (Erratum appears in Arch Surg 1986;121:1045). Arch Surg 1985;

* O’Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med 1994;

* Bakkevold KE, Arnesjo B, Dahl O, Kambestad B. Adjuvant combination chemotherapy (AMF) following radical resection of carcinoma of the pancreas and papilla of Vater—results of a controlled, prospective, randomised multicentre study. Eur J Cancer 1993;

* Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, van Pel R, Couvreur ML, Veenhof CH, Arnaud JP, Gonzalez DG, de Wit LT, Hennipman A, Wils J. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group (see comment). Ann Surg 1999;

* Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD, Almond J, Link K, Beger H, Bassi C, Falconi M, Pederzoli P, Dervenis C, Fernandez-Cruz L, Lacaine F, Pap A, Spooner D, Kerr DJ, Friess H, Buchler MW, European Study Group for Pancreatic C. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial (see comment). Lancet 2001.

 

A. Крейг Локхарт, Мейс Л. Ротенберг, Джордан Д. Берлин, Департамент медицины, отделение гематологии и онкологии, Университет Вандербильта, Медицинский центр, Нэшвилл, Теннесси