Главная > Энциклопедия > Местно-распространенный рак

Лечение рака поджелудочной железы: современная терапия и продолжение прогресса II

Пер. с англ. Н. Д. Фирсовой

 

Местно-распространенный рак означает распространение опухоли на соседние органы, так что полное хирургическое удаление с негативными патологическими границами невозможно. Местное распространение включает в себя близлежащие органы, такие как печень или двенадцатиперстная кишка, региональные лимфатические узлы или, чаще всего, сосудистые структуры, такие как верхняя брыжеечная артерия или чревный ствол, которые не могут быть удалены.

Лечение местно-распространенного рака в США было определено двумя ранними испытаниями GITSG и исследованием Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG). В исследовании GITSG, опубликованном в 1981 году, 227 пациентов были рандомизированы на один из трех вариантов лечения: облучение в высоких дозах (6000 сГр), стандартное облучение (4000 сГр) в сочетании с 5-FU или высокодозное облучение в сочетании с 5- FU. Две группы, в которых применялась химиолучевая терапия, продемонстрировали значительно более продолжительную медиану выживаемости (9,3 и 9,7 месяца соответственно) по сравнению с лучевой терапией (5,3 мес., P = 0,05). Остальные два испытания дали противоречивые результаты. В исследовании GITSG, опубликованном в 1988 году, 43 пациента показали статистически значимое улучшение выживаемости в пользу химиолучевой терапии (9,7 месяца) по сравнению с одной только химиотерапией (7,4 месяца, P = 0,02). Исследование ECOG не выявило разницы в выживаемости между химиолучевой терапией (9,0 месяцев) и химиотерапией (9,0 месяцев) у 50 пациентов. Однако оба испытания были небольшими, и ни одно из них нельзя считать окончательным. В настоящее время в Соединенных Штатах распространенная практика состоит в получении пациентами с местно-распространенным раком поджелудочной железы непрерывной инфузии 5- FU в сочетании с лучевой терапией.

Новые подходы к химиолучевой терапии местно-распространенных опухолей в основном состоят в применении гемцитабина (2`,2`-дифтордезоксицитидин), аналога дезоксицитидинового нуклеозида, встраивающегося в ДНК, что приводит к окончанию цепи. Гемцитабин является очень сильным сенсибилизатором облучения, и было трудно определить оптимальную дозу и график приема гемцитабина в сочетании с лучевой терапией. В нескольких исследованиях гемцитабин был включен в стандартный режим лучевой терапии (в настоящее время: более 5000 сГр вводят в течение немногим более 5 недель). Первым подходом, подлежащим проверке, было однократное введение гемцитабина один раз в неделю без облучения. Частота ответов в этих исследованиях была низкой (~ 20%). Второй подход заключался в том, чтобы использовать график введения 2 раза в неделю на основе доклинических данных, указывающих на то, что радиосенсибилизация после приема гемцитабин длится 3 дня. В третьем подходе используется гемцитабин в полной дозе и низкодозное облучение. Этот метод также включает использование очень узких лучей радиации, фокусирующихся на самой опухоли и не затрагивающей окружающие ткани. В исследовании II фазы полнодозного гемцитабина и низкодозного облучения, с участием пациентов с местным и местно-распространенным раком, было зарегистрировано 2-е ответивших на терапию и 25 пациентов со стабилизировавшейся болезнью из 41 зарегистрированного пациента. Из 12 пациентов, которые считались операбельными до начала лечения, 8 смогли пройти резекцию R0 (патологически негативные края резекции), а 2 пациента, изначально считавшихся неоперабельными, смогли пройти полную резекцию.

Другие агенты, которые продемонстрировали радиосенсибилизационные свойства, такие как паклитаксел, рубитекан и цисплатин, были протестированы в сочетании с лучевой терапией с другими химиотерапевтическими агентами или без них. В настоящее время разрабатываются новые исследования, включающие цетуксимаб, бевацизумаб и другие факторы роста и ингибирования клеточного сигнала, которые могут обладать свойствами радиационной сенсибилизации.

 

Выводы о терапии местно-распространенного рака

Из-за противоречивых результатов, полученных в 3-х рандомизированных исследованиях, до сих пор неясно, является ли облучение важным элементом лечения пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы. Из-за этой неопределенности текущее межгрупповое исследование E4201, III фаза испытаний которого сравнивает только гемцитабин с гемцитабином + лучевой терапией для пациентов с местно-распространенной опухолью, является критическим. Он определит текущую роль лучевой терапии для пациентов с неоперабельным раком, который не является метастатическим.

 

Химиотерапия распространенного рака

Метастатический рак поджелудочной железы обычно быстро прогрессирует, и сопровождается комплексом изнурительных симптомов. Более половины всех пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы страдают от потери веса, болей в животе, анорексии, тошноты и/или депрессии. Несмотря на то, что для этой группы пациентов не существует радикального лечения, за последнее десятилетие появились новые системные методы терапии, которые обеспечивают значимое облегчение симптомов, связанных с опухолью, и продлевают жизнь.

Гемцитабин

Гемцитабин представляет собой нуклеозидный аналог, который последовательно фосфорилируется до гемцитабинтрифосфата и встраивается в реплицируемую ДНК, что приводит к преждевременному окончанию цепи и апоптозу. Хотя значимое уменьшение опухоли (т. е. 50% опухолевой ткани) была достигнута только у 5% пациентов, у большой части пациентов наблюдалось значимое и длительное облегчение симптомов, связанных с опухолью.

В результате этих наблюдений, основное испытание III фазы было разработано для перспективного и количественного определения этого эффекта в когорте пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы, сопровождавшимся выраженными симптомами. Сто двадцать шесть пациентов, которые ранее не получали химиотерапию при метастатическом раке, были рандомизированы на еженедельный гемцитабин (n 63) или еженедельный болюс 5-FU (n 63). Общая выживаемость у пациентов, получавших гемцитабин, была значительно выше по сравнению с пациентами, получавшими 5-FU (средняя выживаемость 5,7 против 4,4 месяца соответственно, P .0025). 1-летняя выживаемость составила 18% для пациентов, получавших гемцитабин против 2% у пациентов, получавших 5- FU. Первичной мерой эффективности в этом исследовании считалась клиническая эффективность ответа, совокупность ориентированных на пациента параметров, включая боль, статус по шкале Карновского (KPS), использование ежедневного обезболивающего и вес. Клинический ответ на лечение, определяемый как значительное снижение 1-го или более из этих показателей в течение не менее 4-х недель без ухудшения другого показателя, был отмечен у 24% пациентов, лечившихся гемцитабином, по сравнению с 5% пациентов, получавших 5-FU (P. 0022). Позитивный клинический ответ был отмечен у некоторых пациентов, которые не достигли радиологического ответа, продемонстрировав, что у пациентов может наблюдаться улучшение симптомов при химиотерапии без уменьшения опухоли. Дополнительные рандомизированные исследования с тех пор подтвердили эффективность монотерапии гемцитабином.

В более поздних клинических испытаниях с монотерапией гемцитабином основное внимание уделялось оптимальному введению этого пролекарства. Как уже отмечалось ранее, одним из основных механизмов действия гемцитабина является нарушение синтеза ДНК. Фермент, ограничивающий скорость этого процесса, дезоксицитидинкиназа, похоже, является насыщаемым. Способность дезоксицитидинкиназы активировать гемцитабин может быть подавлена ​​стандартным дозированным введением 1000 мг/м2 в течение 30 минут. Базирующийся на доклинических моделях альтернативный метод введения гемцитабина называется «инфузия с фиксированной дозой», он состоит во введении препарата со скоростью 10 мг/м2/мин (с использованием текущего дозирования это составляет 1500 мг/м2 более 150 минут). Рандомизированное исследование II фазы при распространенном раке поджелудочной железы показало, что у тех пациентов, которым вводили гемцитабин с фиксированной дозой, был в 3 раза выше уровень гемцитабинтрифосфата, введенного в ДНК мононуклеарных клеток периферической крови, по сравнению с данными стандартного 30-минутного вливания и обнадеживающей 8-месячной медианой выживаемости. Гемцитабин с фиксированной дозой теперь оценивается в III фазе испытаний, где он выступает против стандартной монотерапии гемцитабином и гемцитабин-основанных комбинаций у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы.

5- FU

Перед тем, как гемцитабин был одобрен FDA, антиметаболит 5-FU считался стандартной терапией прогрессирующего рака поджелудочной железы. Хотя при лечении 5-FU сообщалось о частоте ответа до 26%, большинство этих сообщений предшествовали эре компьютерной томографии и основывались в первую очередь на клинической оценке опухоли. Более современные испытания фазы II сообщили о частоте ответа 7% для одного 5- FU или в сочетании с лейковорином.

Клинические испытания, сравнивающие схемы комбинации 5-FU с оптимальной поддерживающей терапией (BSC), показали, что схемы 5-FU не имеют преимущества выживаемости и повышения качества жизни по сравнению с BSC. К сожалению, усилия, направленные на это путем добавления других препаратов к 5- FU, оказались безуспешными. В нескольких исследованиях III фазы комбинированные режимы не имели преимущества выживаемости, несмотря на повышенную токсичность по сравнению с 5- FU в качестве единственного агента.

 

>>> Читать статью: "Адъювантная терапия рака"

>>> Читать статью: "Недавние этапы II и III клинических испытаний в метастатическом раке поджелудочной железы"

 

Использованная литература

*ACS. Cancer facts and figures 2004. American Cancer Society, 2004;

* Fuchs CS, Colditz GA, Stampfer MJ, Giovannucci EL, Hunter DJ, Rimm EB, Willett WC, Speizer FE. A prospective study of cigarette smoking and the risk of pancreatic cancer. Arch Intern Med 1996;

* Lynch HT, Smyrk T, Kern SE, Hruban RH, Lightdale CJ, Lemon SJ, Lynch JF, Fusaro LR, Fusaro RM, Ghadirian P. Familial pancreatic cancer: a review. Semin Oncol 1996;

* Silverman DT, Schiffman M, Everhart J, Goldstein A, Lillemoe KD, Swanson GM, Schwartz AG, Brown LM, Greenberg RS, Schoenberg JB, Pottern LM, Hoover RN, Fraumeni JF Jr. Diabetes mellitus, other medical conditions and familial history of cancer as risk factors for pancreatic cancer. Br J Cancer 1999;

* Yeo CJ, Abrams RA, Grochow LB, Sohn TA, Ord SE, Hruban RH, Zahurak ML, Dooley WC, Coleman J, Sauter PK, Pitt HA, Lillemoe KD, Cameron JL. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. A prospective, single-institution experience. Ann Surg 1997;

* Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. (Erratum appears in Arch Surg 1986;121:1045). Arch Surg 1985;

* O’Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med 1994;

* Bakkevold KE, Arnesjo B, Dahl O, Kambestad B. Adjuvant combination chemotherapy (AMF) following radical resection of carcinoma of the pancreas and papilla of Vater—results of a controlled, prospective, randomised multicentre study. Eur J Cancer 1993;

* Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, van Pel R, Couvreur ML, Veenhof CH, Arnaud JP, Gonzalez DG, de Wit LT, Hennipman A, Wils J. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group (see comment). Ann Surg 1999;

* Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD, Almond J, Link K, Beger H, Bassi C, Falconi M, Pederzoli P, Dervenis C, Fernandez-Cruz L, Lacaine F, Pap A, Spooner D, Kerr DJ, Friess H, Buchler MW, European Study Group for Pancreatic C. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial (see comment). Lancet 2001.

 

A. Крейг Локхарт, Мейс Л. Ротенберг, Джордан Д. Берлин, Департамент медицины, отделение гематологии и онкологии, Университет Вандербильта, Медицинский центр, Нэшвилл, Теннесси