Рак пищевода. Эпидемиология. Патофизиология и патогенез

Пер. с англ. Н. Д. Фирсова

 

Карцинома пищевода является шестой из ведущих причин смертности от рака и восьмым по распространенности видом рака во всем мире. Это составляет более 450 000 человек, и заболеваемость продолжает расти. Общая 5-летняя выживаемость колеблется от 15% до 25%, наилучшие результаты обеспечивает диагностика на ранней стадии. Плохие результаты связаны с обнаружением опухоли на продвинутых (метастатических) стадиях и ранней склонностью к метастазированию.

 

Эпидемиология

Плоскоклеточная карцинома (Squamous-cell carcinoma, SCC) является преобладающим гистологическим типом карциномы пищевода в мире. Однако в Австралии, Великобритании, США и некоторых западноевропейских странах (например, в Финляндии, Франции и Нидерландах) заболеваемость аденокарциномой пищевода в настоящее время превышает заболеваемость SCC. Менее распространенными типами рака пищевода являются меланома, лейомиосаркома и мелкоклеточная карцинома.

Частота развития карциномы пищевода варьирует в широких пределах в зависимости от региона. Так называемый азиатский пояс, охватывающий Турцию, северо-восточный Иран, Казахстан, северный и центральный Китай, имеет очень высокую заболеваемость SCC пищевода – более 100 случаев на 100 000 человек ежегодно. Заболеваемость SCC пищевода также высока в южной и восточной Африке. Распространенность аденокарциномы пищевода увеличивается в некоторых азиатских странах, таких как Сингапур. В США в 2009 году было диагностировано 16 470 случаев рака пищевода, и ожидалось 14 530 смертей от этого заболевания. Значительно возросла частота развития аденокарциномы пищевода в Великобритании, Франции, Финляндии и Нидерландах,  ежегодное увеличение заболеваемости зафиксировано в Австралии.

 

Патофизиология и патогенез

Основные факторы риска развития плоскоклеточной карциномы:

  • употребление табака и/или алкоголя;
  • мутации ферментов, метаболизирующих алкоголь;
  • ахалазия кардии;
  • химический ожог пищевода;
  • облучение грудной клетки в анамнезе;
  • низкий социально-экономический статус;
  • плохая гигиена полости рта;
  • погрешности питания;
  • неэпидермолитический пальмоплантарный кератоз.

Основные факторы риска аденокарциномы пищевода:

  • симптоматическая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
  • пищевод Барретта;
  • ожирение;
  • употребление табака;
  • облучение грудной клетки в анамнезе;
  • диета с низким содержанием овощей и фруктов;
  • возраст (с возрастом риск возрастает);
  • мужской пол;
  • лекарства, расслабляющие нижний сфинктер пищевода;
  • семейный анамнез (редко).

 

Оценка

Клиническая картина

Наиболее распространенным симптомом карциномы пищевода является дисфагия, хотя число бессимптомных пациентов, у которых заболевание было выявлено с помощью диагностической эндоскопии, проведенной эпиднадзором, увеличилось.

У пациентов с SCC наиболее частым признаком является дисфагия, обычно сопровождающаяся потерей веса, на фоне курения и потребления алкоголя. В то же время большинство пациентов с аденокарциномой – белые мужчины с ГЭРБ, у которых дисфагия развилась недавно. Потеря веса в этом случае встречается нечасто. Эндоскопия обычно показывает опухоль в дистальном отделе пищеводе или желудочно-пищеводном переходе.

Диагностика

Обычно в качестве первичной диагностики у пациентов с симптомами карциномы пищевода используют базовую эзофагографию. Однако для получения биопсийных образцов, подтверждающих диагноз карциномы пищевода, требуется эзофагогастродуоденоскопия, поэтому сейчас во многих случаях предпочтение сразу отдается ей. Этот метод также позволяет оценить, вовлечены ли кардия и желудок в процесс при аденокарциноме дистального пищевода, а также наблюдать опухоль с проксимальной локализацией и ее связь с кольцеглоточной мышцей (расширителем глотки) у пациентов с SCC. Бронхоскопия рекомендуется для опухолей среднего отдела пищевода, чтобы исключить участие дыхательных путей. Помогает в диагностике и биопсия аномалий стенки пищевода под контролем эндоскопического УЗИ.

Стадирование

После постановки диагноза карциномы пищевода необходимо точно определить стадию для применения правильных протоколов лечения и адекватной оценки результатов. Система стадирования TNM (опухоль, узел, метастаз) учитывает глубину инвазии опухоли, состояние ближайшего лимфатического узла и наличие или отсутствие метастазов.

Определение стадии должно происходить с использованием разных методов, включая изучение анамнеза, физическое обследование, эндоскопию верхних отделов желудочно-кишечного тракта, КТ грудной клетки и брюшной полости (с целью оценки локализации и распространения опухоли и метастазов), ПЭТ, эндоскопическое УЗИ и бронхоскопию (для средне- или верхнепищеводных поражений). Минимально инвазивная диагностика также иногда используется. В настоящее время с целью определения стадии проводится исследование на молекулярном уровне с анализом профилей экспрессии генов и выявления микрометастазов в лимфатических узлах.

 

Лечение эзофагеальной карциномы

Местно-распространенные опухоли (выше стадии Т2, с положительным узлом без отдаленных метастазов или без того и другого) обычно лечат комбинацией нескольких методов, один из которых – операция. Продвинутые (метастатические или диссеминированные) и рецидивирующие опухоли лечатся паллиативно с помощью химиотерапии, чтобы продлить выживание, и местного воздействия, такого как лучевая или эндоскопическая терапия, установка стентов для лечения дисфагии и т. д.

Выбор химиотерапии и объем хирургического вмешательства зависят от гистологии и расположения опухоли. Как правило, лечение осуществляется многопрофильной командой – хирурги определяют операбельность местнораспространенной карциномы пищевода, после чего обсуждаются особенности неоадъювантного лечения, сроки операции и адъювантная терапия. Нехирургические паллиативные меры для пациентов с неоперабельными опухолями подбираются другими членами многопрофильной команды.

 

Хирургическое лечение

Резекция

Хирургические варианты резекции карциномы пищевода:

  • трансхиатальная эзофагэктомия;
  • трансторакальные подходы: эзофагэктомия Льюиса (абдоминальный и правый торакальный подход, также называемый эзофагэктомией Льюиса-Таннера), эзофагэктомия с тремя разрезами по Мак Кеону, которая включает в себя лапаротомию, правильную торакотомию, шейный анастомоз и левую торакотомию или левый торакоабдоминальный подход.

Выбор хирургической методики зависит от расположения опухоли и предпочтения хирурга. Все операции сложны, и поэтому лечение в крупных центрах с опытными хирургами, с возможностью оказания критической помощи, помогает улучшить результаты.

Неоадъювантная химиотерапия с резекцией

Комбинация химиотерапии с хирургией используется для профилактики раннего метастазирования рака пищевода. На основании результатов нескольких исследований неоадъювантная химиотерапия с последующей резекцией стала распространенным подходом в Великобритании, поскольку было показано, что химиотерапия,  проведенная до и после операции, улучшает общую выживаемость на 5 лет по сравнению с одной только хирургией. Остается невыясненным вопрос о том, справедливо ли это в равной степени для SCC и аденокарциномы.

Неоадъювантная химиолучевая терапия и хирургия

В США неоадъювантная химиолучевая терапия обычно используется при местно-распространенном раке пищевода. Во многих рандомизированных исследованиях была проведена оценка химиолучевой терапии с последующей операцией по сравнению с одной только операцией у пациентов с потенциально операбельной карциномой пищевода. Большинство исследований показало незначительные преимущества у группы химиолучевой терапии. Мета-анализ подтвердил преимущество неоадъювантной химиолучевой терапии. Проводятся исследования, оценивающие предоперационную химиолучевую терапию с использованием препаратов платины нового поколения, таких как оксалиплатин, а также таргетной биотерапии.

Хирургия с адъювантной химиотерапией, облучением или химиолучевой терапией

Адъювантная химиотерапия карциномы пищевода с первичной резекцией особенно эффективна у пациентов с узлоположительной опухолью. В исследованиях с адъювантным цисплатином и паклитакселом у пациентов с полностью резецированной аденокарциномой пищевода и положительным лимфоузлом (N1), 2-летняя выживаемость составила 60%.

Неоадъювантная химиолучевая терапия обычно используется в США при местно-распространенной карциноме пищевода, тогда как в Европе общепринята неоадъювантная химиотерапия. Адъювантная химиотерапия обычно применяется при узлоположительной опухоли в Азии, где преобладает SCC, но в известной степени эффективна и при аденокарциноме пищевода.

 

Нехирургическое лечение

Радиотерапия

Исторически дистанционная лучевая терапия сыграла важную роль в лечении неоперабельной карциномы пищевода. Однако хотя этот подход сам по себе может быть полезным паллиативным лечением дисфагии, устойчивая ремиссия и долгосрочная выживаемость достигаются редко. Предпочтительной является химиорадиотерапия, она обеспечивает лучшее паллиативное лечение, чем одна лучевая терапия, и повышает вероятность долгосрочной выживаемости без прогрессирования.

Лечение распространенного, метастатического или рецидивирующего рака

При метастатической карциноме пищевода целью терапии является продление и улучшение качества жизни. Химиотерапия или химиолучевая терапия эффективны примерно у 50% пациентов, но основная задача – устранение боли и расстройств питания. Боль лечится комбинированными кратковременными и долговременными наркотиками и местной лучевой терапией (например, при метастазах в кости). При дисфагии используются эндоскопическая терапия или брахитерапия.

Паллиативная химиотерапия подбирается с учетом прогнозируемого эффекта, состояния пациента, наличия сопутствующих заболеваний и профиля побочных действий соответствующих препаратов. По итогам испытаний эффективность доказали несколько схем: комбинация цисплатина и фторурацила для SCC (позже в схему был добавлен доцетаксел), для аденокарциномы пищевода часто используют три препарата, а иногда включают биологическую или таргетную терапию. Широко используемый режим для пациентов с развитой гастроэзофагеальной карциномой – иринотекан + цисплатин, довольно эффективна схема эпирубицин + оксалиплатин + капецитабин.

Эндоскопическое лечение
Хотя эндоскопическая терапия широко используется для лечения продвинутых или неоперабельных видов рака, они интересны и как потенциальные лечебные методы на ранней стадии карциномы пищевода. Пищевод Барретта и рак ранней стадии можно лечить эндоскопически с помощью резекции или абляции. Резекция имеет то преимущество, что позволяет взять образцы для гистологической оценки и стадирования, она включает резекцию слизистой оболочки и подслизистую диссекцию при больших поражениях. Эндоскопическая аблационная терапия включает в себя фотодинамическую терапию, коагуляцию аргоновой плазмой и радиочастотную абляцию, которые позволяют обрабатывать большие области, но не могут использоваться для взятия образцов. В Европе и Японии в основном применяется эндоскопическая резекция, а эндоскопическая абляция служит дополнением. В США абляционная терапия – это лечение первой линии с резекцией в качестве вспомогательного метода.

Эндоскопические паллиативные методы лечения дисфагии у пациентов с карциномой пищевода:

  • дилатация пищевода;
  • стентирование пищевода;
  • фотодинамическая терапия;
  • лазерная терапия иттрий-алюминиевым гранатом.

 

Профилактика, наблюдение и скрининг

Несмотря на то, что существует несколько потенциальных превентивных мер, ни один из них в испытаниях не доказал, что снижает риск развития карциномы пищевода.

Химиопрофилактика

Различные питательные вещества и минералы были протестированы на профилактические эффекты против карциномы пищевода, включая ретинол, рибофлавин, цинк, селен, β-каротин и α-токоферол. Ни одно из этих веществ не показало заметного профилактического эффекта. В настоящее время проводятся исследования химиопрофилактики черной малиной, имеющей высокую концентрацию ингибитора нитрозаминов и селена. Защитный эффект в популяционных исследованиях показал аспирин, в Великобритании проводится рандомизированное исследование химиопрофилактики аспирином при пищеводе Барретта.

Другие предлагаемые, но пока еще недоказанные меры по снижению заболеваемости карциномой пищевода:

  • отказ от курения и потребления алкоголя;
  • модификация образа жизни в сторону увеличения физических нагрузок и снижения веса;
  • включение в рацион большего количества фруктов и овощей.

Скрининг пищевода Барретта

Не имеется подтвержденных данных о том, что эндоскопический скрининг пищевода Барретта связан с уменьшением смертности от рака, поэтому скрининг обычно не рекомендуется.

Профилактика у пациентов с пищеводом Барретта

Установлено, что ни подавление соляной кислоты с помощью медикаментозной терапии, ни антирефлюксная хирургия не препятствуют малигнизации пищевода Барретта.

У пациентов с полноценной дисплазией профилактика включает эпиднадзор, эндоскопическую терапию и хирургическую резекцию, но оптимальный подход еще обсуждается. 

 

Использованная литература

* Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009;

* Enzinger PC, Mayer RJ. Esophageal cancer. N Engl J Med 2003;

* Lepage C, Rachet B, Jooste V, Faivre J, Coleman MP. Continuing rapid increase in esophageal adenocarcinoma in England and Wales. Am J Gastroenterol 2008;

* Pohl H, Welch HG. The role of overdiagnosis and reclassifi cation in the marked increase of esophageal adenocarcinoma incidence. J Natl Cancer Inst 2005;

* Pennathur A, Farkas A, Krasinskas AM, et al. Esophagectomy for T1 esophageal cancer: outcomes in 100 patients and implications for endoscopic therapy. Ann Thorac Surg 2009;

* Pennathur A, Luketich JD. Resection for esophageal cancer: strategies for optimal management. Ann Thorac Surg 2008;

* Polednak AP. Trends in survival for both histologic types of esophageal cancer in US surveillance, epidemiology and end results areas. Int J Cancer 2003;

* Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across fi ve continents: defi ning priorities to reduce cancer disparities in diff erent geographic regions of the world. J Clin Oncol 2006;

* Umar SB, Fleischer DE. Esophageal cancer: epidemiology, pathogenesis and prevention. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008;

* Eslick GD. Epidemiology of esophageal cancer. Gastroenterol Clin North Am 2009.

Связаться с нами

Связаться с нами