Гемцитабин

Недавние этапы II и III клинических испытаний в метастатическом раке поджелудочной железы

Пер. с англ. Н. Д. Фирсова

Утверждение FDA гемцитабина для лечения пациентов с распространенным раком поджелудочной железы в 1996 году стало важным шагом вперед в терапии этого заболевания. Однако 1-летняя выживаемость составила лишь 18%, что указывает на то, что метастатический рак поджелудочной железы остается разрушительной болезнью. Несколько недавних клинических испытаний попытались улучшить клинические результаты пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы. Структура этих испытаний включает две широкие категории: сравнение нового агента непосредственно с гемцитабином или комбинация нового агента с гемцитабином.

Гемцитабин в сочетании с химиотерапией

Антиметаболиты

Результаты рандомизированных исследований, сравнивающих 5-FU с гемцитабином в качестве отдельных агентов, были описаны в предыдущих разделах. Что касается исследований, объединяющих гемцитабин с 5- FU, в 3-ей фазе II испытаний оценивалась комбинация гемцитабина с болюсом 5-FU, с биохимическим модификатором лейковорином или без него. Медиана времени выживания в этих исследованиях варьировалась от 4,3 до 11 месяцев, что побудило фазу III ECOG спонсировать исследование, сравнивающее гемцитабин с гемцитабином + 5-FU. Хотя комбинированный режим продемонстрировал тенденцию к улучшению выживаемости (средняя выживаемость: гемцитабин – 5,4 месяца против гемцитабина + 5-FU – 6,7 месяцев), эта тенденция не достигла статистической значимости (P .09). Хотя результатов было недостаточно для того, чтобы установить комбинацию гемцитабин + 5-FU в качестве нового стандарта химиотерапии первой линии, были проведены дополнительные исследования III фазы с использованием различных и, возможно, более совершенных стратегий дозирования 5-FU для определения возможности значимого увеличения выживаемости по сравнению с монотерапией гемцитабином. Результаты этих испытаний рассматриваются.

Другим антиметаболитом, испытанным при раке поджелудочной железы, является многоцелевое антитело, пеметрексед (Алимта). В дополнение к тимидилатсинтазе, пеметрексед также ингибирует дигидрофолатередуктазу и глицинамидерибонуклеотидформилтрансферазу, тем самым ингибируя синтез пурина, а также синтез пиримидиновых нуклеозидов. Пеметрексед продемонстрировал провокационную противоопухолевую активность в одноагентных испытаниях и в исследованиях II фазы в сочетании с гемцитабином. Не было рандомизированных исследований, сравнивающих пеметрексед с гемцитабином в качестве единственных агентов, но в рандомизированном исследовании III фазы, в котором сравнивали гемцитабин и пеметрексед + гемцитабин, участвовало более 450 пациентов. Пациенты в группе пеметрексед + гемцитабин имели значительно более высокую частоту ответа (18,3% против 9,1%, соответственно, P = 0,006) и более длительное время без прогрессирования опухоли (5,2 месяца против 3,6 месяцев, соответственно, P = 0,042). Однако общая выживаемость была неизменной в обеих группах (6,2 месяца против 6,3 месяцев соответственно), и, к сожалению, нейтропения была значительно выше в группе гемцитабин + пеметрексед (45,1% против 12,8% соответственно, P <0,001). Таким образом, этот подход не был принят в качестве стандартной терапии.

Ингибиторы топоизомеразы I

Препараты, ингибирующие ДНК-топоизомеразу I – камптотекундные ингибиторы топоизомеразы I – экзатекан, иринотекан и рубитекан, продемонстрировали частоту ответа и время выживаемости приблизительно 10% и 5-6 месяцев соответственно, в клинических испытаниях II фазы у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы. Не было сообщений о рандомизированных исследованиях, сравнивающих иринотекан с гемцитабином в качестве отдельных агентов. В комбинированном исследовании клиническое испытание III фазы рандомизированно назначало пациентам либо комбинацию иринотекана и гемцитабина (n = 173), либо один гемцитабин (n = 169). Частота ответа опухоли составила 16,1% для комбинированной терапии и 4,4% для монотерапии гемцитабином (P <0,001). К сожалению, не было значимой разницы между двумя режимами лечения в показателях медианы времени без прогрессирования опухоли (3,5 месяца против 3,0 месяцев соответственно) или медианой выживаемости (6,3 месяца против 6,6 месяца соответственно).

В недавно опубликованном исследовании III фазы сравнивались монотерапия экзатеканом с гемцитабином. В этом сравнении экзатекан уступал гемцитабину по времени без прогрессирования опухоли, 12-месячной выживаемости, общей выживаемости и показателям качества жизни. В другом недавно опубликованном рандомизированном исследовании III фазы с участием экзатекана сравнивалась комбинация экзатекан + гемцитабин с одним гемцитабином. Исследование, проведенное с оценкой комбинированного режима, показало сходные показатели ответа между двумя режимами, при этом группа экзатекан + гемцитабин имела несколько более высокую частоту ответа (8,2% против 6,3% соответственно). Однако время без прогрессирования опухоли, а также общая выживаемость, по существу, не изменились. Пациенты в группе лечения экзатекан + гемцитабин имели большую частоту токсичности 3 и 4 степени, включая нейтропению, тромбоцитопению и тошноту/рвоту, чем те, кто получал гемцитабин в качестве единственного агента.

Платина

В моделях in vitro платиновые агенты обладают значительным неконтролируемым синергизмом в сочетании с гемцитабином. Было показано, что цисплатин обладает некоторой противоопухолевой активностью при раке поджелудочной железы, как в качестве моноагента, так и в сочетании с гемцитабином, но не было рандомизированного исследования, которое сравнивало бы моноагентный цисплатин против гемцитабина. Исследование фазы III, сравнивающее один гемцитабин с гемцитабином в сочетании с цисплатином, продемонстрировало более длительное время без прогрессирования опухоли для гемцитабина + цисплатин по сравнению с одним только гемцитабином (20 недель против 8 недель соответственно, P .048). Аналогичным образом, скорость ответа была лучше для гемцитабина + цисплатин по сравнению с одним гемцитабином (26,4% против 9,2% соответственно, 0,20). Однако медиана времени выживания не имела существенных различий в обеих группах.

Другой платиновый агент, оксалиплатин, не сравнивался с гемцитабином в качестве единственного агента, но продемонстрировал обнадеживающие показатели ответа (30,6%) и медиану (9,2 месяца) и 1-летнее время выживания (36%) в исследовании фазы II при длительном введении с гемцитабином, что привело к исследованию фазы III этого комбинированного режима. Последующее европейское исследование III фазы GERCOR сравнило гемцитабин и оксалиплатин + гемцитабин. Группа комбинированной терапии продемонстрировала значительно более высокую частоту ответа 28,7% против 16,7% (P = 0,02) по сравнению с группой монотерапии гемцитабином. Выживаемость без прогрессирования также была улучшена, при этом группа гемцитабин + оксалиплатин имела выживаемость без прогрессирования в течение 5,5 месяцев против 3,7 месяцев только для гемцитабина (P = 0,04). Общая выживаемость гемцитабина + оксалиплатин составила 9 месяцев против 7 месяцев только для гемцитабина – разница, которая не достигла статистической значимости (Р = 0,13). Этот режим не заменил монотерапию гемцитабином в качестве стандартной терапии, но результаты были достаточно обнадеживающими, чтобы гарантировать продолжение исследования в совместных групповых испытаниях, сочетающих оксалиплатин с инфузией гемцитабина с фиксированной дозой и сравнивая его со стандартным гемцитабином отдельно или в фиксированной дозе (E6201).

Таксаны

Доступные таксаны, паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер) были протестированы на II фазе в качестве терапии первой линии при раке поджелудочной железы в качестве отдельных агентов или в сочетании с гемцитабином – продемонстрировав результат с переменным успехом. В качестве отдельных агентов таксаны показывают очень ограниченную клиническую активность или не имеют ее вовсе. Показатели объективного ответа в 2-х исследованиях, сочетающих гемцитабин и доцетаксел, составили 12% и 18% соответственно, а медианы выживаемости составили 4,7 и 8,9 месяца соответственно. К сожалению, гематологическая токсичность была чрезмерно высокой в большинстве этих исследований, и испытания данных схем были ограничены без каких-либо исследований фазы III, проводившихся с одним из таксанов в качестве отдельного агента или в сочетании с гемцитабином.

Гемцитабин в сочетании с молекулярно-таргетными агентами

В течение последних нескольких лет были разработаны средства, действующие на определенные молекулярные мишени в опухолевой клетке или в микроокружении опухоли. Включение этих таргетных методов терапии в стандартные схемы лечения привело к клиническим преимуществам при других злокачественных новообразованиях, включая рак молочной железы, легких и колоректальный рак, и поэтому вызвало интерес к оценке действия этих агентов при раке поджелудочной железы. Энтузиазм в отношении таргетной терапии рака поджелудочной железы несколько замедляется предыдущей неудачей матричных металлопротеиназ (белков, которые регулируют инвазию опухолей, метастазов и ангиогенеза) и фарнезилтрансферазы (ингибиторы, которые предотвращают активацию K-ras [белок-протоонкоген] и клеточную пролиферацию, опосредованную K-ras) для улучшения клинических исходов в клинических испытаниях III фазы.

Антиангиогенные агенты

Опухолевый ангиогенез представляет собой сложный и динамичный процесс, включающий факторы, необходимые для развития новых опухолевых кровеносных сосудов, роста опухолей и метастазов. Ангиогенез является предсказывающим фактором для прогноза клинической стадии у большинства твердых опухолей, который позволяет оценить и обосновать антиангиогенные подходы в противораковой стратегии – в этом качестве он изучался весьма широко.

Бевацизумаб (Авастин) представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к подтипу А (VEGF-A) сосудистого эндотелиального фактора роста, который подвергся обширной клинической оценке. Бевацизумаб был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов (FDA) в 2004 году для лечения рака толстой кишки и показал многообещающие результаты в лечении рака почек. В исследовании II фазы гемцитабина + бевацизумаба недавно сообщалось о провокационных и обнадеживающих результатах, включая медиану выживаемости 8,7 месяцев и 1-летнюю выживаемость 29%, что немного выше общепринятой медианы выживаемости и 1-летней выживаемости для монотерапии гемцитабином. Ответ на терапию продемонстрировали 19% пациентов, получивших это лечение. Более крупное исследование III фазы (CALGB 80303), посвященное сравнению одного гемцитабина с гемцитабином + бевацизумабом, набирает пациентов, чтобы попытаться подтвердить эти результаты.

Рецепторы тирозинкиназы EGF

Рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR; HER-1) является членом семейства рецепторов фактора роста тирозинкиназы HER и мощным стимулятором роста клеток. Важность EGFR в прогрессировании опухоли была широко изучена. Связывание молекул (лигандов) с рецептором приводит к гомодимеризации рецептора или гетеродимеризации с другим рецептором семейства HER, активации рецептора посредством фосфорилирования и каскаду внутриклеточных сигналов, что в конечном итоге приводит к стимулированию роста раковых клеток и пролиферации. Для блокирования активности оси EGFR были разработаны две основные таргетные стратегии: антитела к EGFR для блокирования связывания лиганда и активации рецептора или ингибиторы тирозинкиназы малых молекул (TKI), которые ингибируют фосфорилирование внутриклеточного домена тирозинкиназы и блокируют передачу сигналов дальше по цепи. Рак поджелудочной железы – одна из многих опухолей, которая сверхэкспрессирует EGFR, что делает его рациональной мишенью для противоопухолевой терапии при данном заболевании. Недавно EGFR-целевые агенты, в частности гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева) и цетуксимаб (Эрбитукс), были одобрены FDA для лечения распространенного рака легкого (гефитиниб и эрлотиниб) и распространенного колоректального рака (цетуксимаб).

Испытание II фазы было выполнено гемцитабином и цетуксимабом в качестве первой линии химиотерапии у пациентов с раком поджелудочной железы поздней стадии. Большинство пациентов, прошедших скрининг на это исследование (89%), имели опухоли с более выраженным EGFR. Результаты этого исследования были обнадеживающими, с объективной частотой ответа 12%, средним временем до прогрессирования 16 недель и 1-летней выживаемостью 32%. Юго-западная онкологическая группа (SWOG) взяла этот режим в исследование III фазы (S0205) против монотерапии гемцитабином у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы.

Небольшая молекула TKI анти-EGFR агентов гефитиниба (Иресса) и эрлотиниба (Тарцева) оценивается в текущих клинических испытаниях. В предварительных данных, доступных из исследования 569 пациентов, рандомизированных для приема гемцитабина + эрлотиниба в сравнении с гемцитабином + плацебо, наблюдалось небольшое, но статистически достоверное увеличение выживаемости у пациентов, получавших комбинацию гемцитабин + эрлотиниб. Соотношение смертности, скорректированное на состояние работоспособности и степень заболевания, для группы гемцитабин + эрлотиниб по сравнению с группой гемцитабин + плацебо составило 0,79 (95% ДИ: 0,66-0,95, 0,011). Медиана выживаемости составила 6,37 месяца в группе гемцитабин + эрлотиниб и 5,91 месяцев в группе гемцитабин + плацебо. 1-летняя оценка выживания Каплана-Мейера составила 23,8% для группы эрлотиниба и 16,8% для группы плацебо. Хотя коэффициент смертности был снижен на 21% у пациентов, лечившихся эрлотинибом, средняя выживаемость в обеих группах была небольшой, а у пациентов, получавших эрлотиниб, наблюдались более высокие показатели умеренной диареи и сыпи, чем у пациентов, получавших плацебо. В результате клинические последствия этого исследования неясны.

Вывод

Несмотря на значительные успехи в наших знаниях о факторах, которые приводят к развитию и прогрессированию рака поджелудочной железы, эти знания еще не привели к клиническим прорывам. Однако появление молекулярно-таргетных агентов стало причиной резкого роста исследовательской активности и числу новых клинических испытаний у пациентов со всеми стадиями рака поджелудочной железы. В дополнение к попытке улучшить выживаемость у пациентов с продвинутой стадией заболевания, остается много других клинически важных вопросов, на которые необходимо ответить, включая роль лучевой терапии в адъювантной и местно-распространенной стадии и оптимального препарата (-ов) для использования на всех стадиях заболевания.

Химиотерапевтический агент гемцитабин остается краеугольным камнем лечения рака поджелудочной железы. Необходимо определить роль 5-FU и других цитотоксических препаратов, а несколько продолжающихся рандомизированных исследований должны дать более полное представление о наилучшем способе использования гемцитабина, а также о реальной эффективности других цитотоксических агентов в качестве отдельных агентов или в комбинированных режимах. Новые парадигмы лечения ингибирования ангиогенеза и подавления сигнальной трансдукции путем таргетирования оси EGFR привели к клиническим преимуществам для пациентов с другими злокачественными новообразованиями, и они же обеспечивают оптимизм относительно будущих методов лечения рака поджелудочной железы. Клинические испытания некоторых таргетных агентов продемонстрировали, что эти агенты могут обеспечить постепенное улучшение результатов лечения пациентов. Рационально разработанные и хорошо выполненные клинические испытания будут способствовать улучшению результатов для пациентов с этой разрушительной болезнью.

>>> Читать статью: "Адъювантная терапия рака"

>>> Читать статью: "Местно-распространенный рак"

Использованная литература

*ACS. Cancer facts and figures 2004. American Cancer Society, 2004;

* Fuchs CS, Colditz GA, Stampfer MJ, Giovannucci EL, Hunter DJ, Rimm EB, Willett WC, Speizer FE. A prospective study of cigarette smoking and the risk of pancreatic cancer. Arch Intern Med 1996;

* Lynch HT, Smyrk T, Kern SE, Hruban RH, Lightdale CJ, Lemon SJ, Lynch JF, Fusaro LR, Fusaro RM, Ghadirian P. Familial pancreatic cancer: a review. Semin Oncol 1996;

* Silverman DT, Schiffman M, Everhart J, Goldstein A, Lillemoe KD, Swanson GM, Schwartz AG, Brown LM, Greenberg RS, Schoenberg JB, Pottern LM, Hoover RN, Fraumeni JF Jr. Diabetes mellitus, other medical conditions and familial history of cancer as risk factors for pancreatic cancer. Br J Cancer 1999;

* Yeo CJ, Abrams RA, Grochow LB, Sohn TA, Ord SE, Hruban RH, Zahurak ML, Dooley WC, Coleman J, Sauter PK, Pitt HA, Lillemoe KD, Cameron JL. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. A prospective, single-institution experience. Ann Surg 1997;

* Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. (Erratum appears in Arch Surg 1986;121:1045). Arch Surg 1985;

* O’Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med 1994;

* Bakkevold KE, Arnesjo B, Dahl O, Kambestad B. Adjuvant combination chemotherapy (AMF) following radical resection of carcinoma of the pancreas and papilla of Vater—results of a controlled, prospective, randomised multicentre study. Eur J Cancer 1993;

* Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, van Pel R, Couvreur ML, Veenhof CH, Arnaud JP, Gonzalez DG, de Wit LT, Hennipman A, Wils J. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group (see comment). Ann Surg 1999;

* Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD, Almond J, Link K, Beger H, Bassi C, Falconi M, Pederzoli P, Dervenis C, Fernandez-Cruz L, Lacaine F, Pap A, Spooner D, Kerr DJ, Friess H, Buchler MW, European Study Group for Pancreatic C. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial (see comment). Lancet 2001.

A. Крейг Локхарт, Мейс Л. Ротенберг, Джордан Д. Берлин, Департамент медицины, отделение гематологии и онкологии, Университет Вандербильта, Медицинский центр, Нэшвилл, Теннесси